Estradiol: hormón, ktorý mení komunikáciu v mozgu

Keď sa povie estradiol, väčšina ľudí si predstaví ženský pohlavný hormón spojený s menštruačným cyklom, plodnosťou alebo menopauzou. Takáto predstava však zachytáva iba malú časť jeho významu. Estradiol pôsobí aj priamo v mozgu. Ovplyvňuje, ako nervové bunky medzi sebou komunikujú, ako reagujeme na stres, ako si vytvárame spomienky a ako prežívame odmenu, motiváciu či zmeny nálady. Je prítomný u žien aj mužov a v nervovom systéme sa správa ako takzvaný neuroaktívny steroid – teda hormón schopný meniť činnosť mozgových buniek.

Estradiol nie je dôležitý iba pre ženy

Estradiol, označovaný aj ako 17β-estradiol alebo skratkou E2, je najsilnejším prirodzene sa vyskytujúcim estrogénom. U žien sa tvorí predovšetkým vo vaječníkoch. Jeho hladiny sa počas menštruačného cyklu menia a výrazne sa menia aj v tehotenstve, po pôrode, počas perimenopauzy a po menopauze.

U mužov vzniká estradiol najmä premenou testosterónu prostredníctvom enzýmu aromatázy. Táto premena prebieha aj v mozgu. Estradiol preto nie je výlučne „ženský hormón“, ale súčasť normálneho fungovania mužského aj ženského nervového systému.

Jeho účinky zasahujú ďaleko za hranice reprodukcie. Súvisí s:

• náladou a emočným prežívaním
• pamäťou a učením
• motiváciou
• spracovaním odmeny
• sexuálnym správaním
• stresovou reakciou
• činnosťou srdcovo-cievneho systému.

Ako môže jeden hormón pôsobiť tak rozdielne?

Estradiol sa viaže na tri hlavné receptory:

• estrogénový receptor alfa, ERα
• estrogénový receptor beta, ERβ
• membránový receptor GPER

Receptor si môžeme predstaviť ako špeciálny zámok a estradiol ako kľúč. Keď sa hormón naviaže na správny receptor, v bunke sa spustí určitá reakcia. Zaujímavé je, že estradiol môže pôsobiť dvoma hlavnými spôsobmi.

Pomalší účinok cez gény

Estradiol môže preniknúť do bunky, naviazať sa na receptor a spolu s ním vstúpiť do bunkového jadra. Tam ovplyvní, ktoré gény sa budú viac alebo menej používať.

Takto môže meniť tvorbu:

• enzýmov
• neurotransmiterových receptorov
• transportérov
• ďalších signálnych bielkovín

Tento typ účinku sa označuje ako genomický a zvyčajne sa rozvíja počas hodín až dní.

Rýchly účinok na povrchu bunky

Niektoré estrogénové receptory sa nachádzajú priamo v bunkovej membráne. Keď sa na ne estradiol naviaže, dokáže v priebehu minút spustiť vnútrobunkové signálne dráhy.

Takto môže rýchlo meniť:

• uvoľňovanie neurotransmiterov
• prúdenie vápnika
• elektrickú aktivitu neurónu
• citlivosť receptorov.

Práve kombinácia pomalých a rýchlych účinkov vysvetľuje, prečo môže estradiol raz pôsobiť okamžite a inokedy meniť fungovanie mozgu dlhodobo.

Serotonín: nálada, úzkosť a emocionálna rovnováha

Serotonín sa často zjednodušene nazýva „hormón šťastia“, hoci v skutočnosti ide o neurotransmiter s oveľa širšími úlohami.

Ovplyvňuje:

• náladu
• úzkosť
• spánok
• chuť do jedla
• impulzivitu
• zvládanie stresu
• vnímanie bolesti

Poruchy serotonínového systému sa spájajú najmä s depresiou a úzkostnými poruchami. Štúdia ukazuje, že estradiol môže serotonínový systém ovplyvňovať na viacerých miestach naraz.

Môže podporovať tvorbu serotonínu

Na vytvorenie serotonínu potrebuje nervová bunka enzým tryptofánhydroxylázu 2, skrátene TPH2. Tento enzým funguje ako jeden z hlavných regulátorov celého procesu. Ak ho bunka vytvára viac, môže sa zvýšiť aj jej schopnosť tvoriť serotonín. Výskumy na bunkách a hlodavcoch ukázali, že estradiol môže cez receptor ERβ zvýšiť aktivitu génu pre TPH2. V experimentoch mali zvieratá bez funkčného receptora ERβ v niektorých oblastiach mozgu menej serotonínu. Týkalo sa to napríklad hipokampu, ktorý je dôležitý pre pamäť, a nucleus accumbens, ktorý sa podieľa na motivácii a odmene. To naznačuje, že receptor ERβ môže mať pri regulácii serotonínu mimoriadne dôležitú úlohu.

Mení aj odstraňovanie serotonínu

Keď sa serotonín uvoľní medzi dve nervové bunky, po splnení úlohy sa časť z neho odčerpá späť pomocou transportéra SERT. Práve tento transportér blokujú lieky zo skupiny SSRI, bežne používané pri depresii. Vďaka tomu zostáva serotonín dlhšie dostupný v priestore medzi neurónmi. Estradiol môže ovplyvňovať množstvo aj aktivitu SERT, no výsledky nie sú úplne jednotné.

V niektorých pokusoch po odstránení vaječníkov klesla hustota serotonínového transportéra. Po podaní estradiolu sa jeho tvorba opäť zvýšila. Iné experimenty však naznačili, že estradiol môže krátkodobo spomaliť spätné vychytávanie serotonínu.

Rozdiely pravdepodobne závisia od:

• konkrétnej časti mozgu
• dávky hormónu
• dĺžky pôsobenia
• typu estrogénového receptora
• celkového hormonálneho prostredia.

Estradiol teda serotonínový systém nereguluje jednoduchým spôsobom „viac alebo menej“. Skôr ho jemne nastavuje podľa situácie.

Ovplyvňuje serotonínové receptory

Dôležitú úlohu majú aj receptory 5-HT1A a 5-HT2A. Receptor 5-HT1A môže fungovať ako brzda serotonínových neurónov. Keď sa aktivuje, znižuje ich ďalšiu činnosť. Estradiol môže túto brzdiacu signalizáciu oslabiť, a tým podporiť aktivitu serotonínového systému.

Receptor 5-HT2A má skôr povzbudzujúci účinok. V malých štúdiách u žien po menopauze sa po estrogénovej liečbe zvýšila dostupnosť týchto receptorov v mozgovej kôre, najmä v oblastiach súvisiacich s myslením a emóciami. Tieto mechanizmy môžu čiastočne vysvetľovať, prečo hormonálne výkyvy u niektorých ľudí sprevádzajú zmeny nálady. Neznamená to však, že každá depresia alebo úzkosť vzniká pre nízky estradiol. Psychické ochorenia sú výsledkom kombinácie biologických, psychologických a sociálnych faktorov.

Dopamín: motivácia, odmena a návykové správanie

Dopamín je kľúčový pre schopnosť usilovať sa o cieľ a prežívať motiváciu.

Podieľa sa na:

• spracovaní odmeny
• rozhodovaní
• pohybe
• pozornosti
• učení
• sexuálnom správaní
• návykových mechanizmoch.

Poruchy dopamínového systému sa spájajú napríklad s Parkinsonovou chorobou, depresiou, psychotickými poruchami a závislosťami.

Estradiol ovplyvňuje tvorbu dopamínu

Pri tvorbe dopamínu je dôležitý enzým tyrozínhydroxyláza, skrátene TH. Výskum naznačuje, že estradiol môže ovplyvňovať gén pre tento enzým prostredníctvom receptorov ERα aj ERβ. Tieto receptory však nemusia pôsobiť rovnako. ERα môže pri určitých podmienkach tvorbu enzýmu podporovať, zatiaľ čo ERβ ju môže tlmiť. Predpokladá sa, že oba receptory spolu vytvárajú regulačný systém, ktorý pomáha udržiavať dopamín v primeranom rozmedzí.

Dokáže rýchlo zvýšiť uvoľňovanie dopamínu

V pokusoch na samiciach hlodavcov estradiol rýchlo zvýšil uvoľnenie dopamínu v striate a nucleus accumbens. Tieto oblasti sú súčasťou mozgového systému odmeny a podieľajú sa na motivácii, pohybe a návykovom správaní. Účinok sa objavil už v priebehu niekoľkých minút, čo naznačuje pôsobenie cez membránové receptory. Estradiol zároveň zosilnil dopamínovú odpoveď po podaní amfetamínu alebo kokaínu. Tento efekt bol v mnohých pokusoch výraznejší u samíc než u samcov. Zistenia môžu pomôcť vysvetliť, prečo sa reakcia na odmeňujúce podnety a návykové látky môže meniť počas hormonálneho cyklu.

Krátkodobý a dlhodobý účinok nemusia byť rovnaké

Estradiol môže mať podľa času pôsobenia odlišný efekt. Pri priamom podaní do určitej oblasti mozgu môže rýchlo zvýšiť uvoľnenie dopamínu. Pri dlhodobom pôsobení však môže meniť počet receptorov a transportérov úplne iným smerom.

Výsledok teda závisí od:

• miesta pôsobenia
• dávky
• času
• spôsobu podania
• pohlavia
• hormonálnej fázy

Aj preto sú výsledky jednotlivých experimentov niekedy rozdielne.

Vplyv na dopamínové receptory

Pri receptoroch D2 sú výsledky zmiešané. Niektoré pokusy na zvieratách ukázali, že po odstránení vaječníkov klesla väzba na D2 receptory a dlhodobejší estradiol ju obnovil. V malej ľudskej štúdii sa však medzi fázou s vysokou a nízkou hladinou estradiolu nepreukázala výrazná zmena dostupnosti D2 receptorov. Zatiaľ teda nemožno povedať, že estradiol D2 receptory vždy zvyšuje alebo znižuje.

Glutamát: učenie, pamäť a plasticita mozgu

Glutamát je hlavný povzbudzujúci neurotransmiter centrálneho nervového systému.

Je nevyhnutný pre:

• učenie
• pamäť
• tvorbu nových nervových spojení
• prispôsobovanie mozgu skúsenostiam
• spracovanie zmyslových informácií.

Jeho aktivita však musí zostať pod kontrolou. Príliš veľa glutamátového signálu môže neuróny poškodzovať. Estradiol môže glutamátový systém povzbudzovať, no za určitých okolností zároveň podporovať ochranu nervových buniek.

Podporuje tvorbu nervových spojení

V hipokampe estradiol zvyšoval počet dendritických tŕňov. Dendritické tŕne sú malé výbežky nervových buniek, na ktorých vznikajú synaptické spojenia. Čím viac funkčných spojení neurón vytvorí, tým väčšia môže byť jeho schopnosť prijímať a spracúvať informácie. Estradiol zároveň zvyšoval počet väzbových miest NMDA receptorov a podporoval dlhodobú potenciáciu. Dlhodobá potenciácia je proces, pri ktorom sa opakovaným používaním určité nervové spojenie zosilní. Považuje sa za jeden zo základných bunkových mechanizmov učenia a pamäti. Tieto výsledky naznačujú, že estradiol môže podporovať plasticitu hipokampu.

Môže zvýšiť uvoľňovanie glutamátu

V bunkových experimentoch estradiol podporoval uvoľnenie glutamátu z nervových zakončení. Tento rýchly účinok závisel od vnútrobunkových signálnych dráh PI3K a MAPK. V rovnakom experimente neovplyvnil rovnakým spôsobom uvoľňovanie GABA, hlavného tlmivého neurotransmitera. Estradiol tak môže dočasne posunúť nervovú sieť smerom k väčšej aktivite. To môže byť výhodné pri učení, no systém musí zostať vyvážený.

Estrogénové a glutamátové receptory spolupracujú

Mimoriadne zaujímavým zistením je spolupráca membránových estrogénových receptorov s metabotropnými glutamátovými receptormi. Estradiol môže cez estrogénový receptor aktivovať glutamátovú signálnu dráhu aj bez toho, aby sa na glutamátový receptor priamo naviazal glutamát.

Tento mechanizmus ovplyvňuje bielkovinu CREB, ktorá je dôležitá pri:

• tvorbe pamäťových stôp
• dlhodobých zmenách v neurónoch
• adaptácii mozgu
• regulácii génov

Ide o ďalší dôkaz, že hormóny a neurotransmitery netvoria oddelené systémy. V mozgu vytvárajú prepojenú sieť.

Môže mať aj ochranný účinok

Niektoré experimenty naznačili, že estradiol dokáže znížiť poškodenie neurónov po nedokrvení alebo pri nadmernej glutamátovej aktivite. Možné mechanizmy zahŕňajú:

• podporu ochranných signálnych dráh
• zníženie oxidačného stresu
• zmenu citlivosti glutamátových receptorov
• stabilizáciu synaptických spojení.

To však neznamená, že estradiol je všeobecný liek na poškodenie mozgu. Jeho účinok sa môže líšiť podľa veku, dávky, času podania a zdravotného stavu.

Čo tieto poznatky znamenajú pre duševné zdravie?

Prepojenie estradiolu so serotonínom, dopamínom a glutamátom môže byť dôležité pri viacerých stavoch.

Patria medzi ne:

• depresia
• úzkostné poruchy
• poruchy pamäti
• závislosti
• schizofrénia
• kognitívne starnutie
• neurodegeneratívne ochorenia.

Pri perimenopauze a menopauze dochádza k výrazným zmenám estrogénov. Niektoré ženy v tomto období pociťujú zmeny nálady, spánku, pamäti alebo koncentrácie.

Znamená to, že estradiol je liekom na depresiu?

Nie. Neodporúča sa podávať estradiol každému človeku s depresiou, úzkosťou alebo poruchou pamäti.

Hormón, ktorý prepája viacero systémov naraz

Estradiol nemožno vnímať len ako reprodukčný hormón.

V mozgu ovplyvňuje tri základné komunikačné systémy:

• serotonínový systém, ktorý súvisí najmä s náladou a stresom
• dopamínový systém, ktorý riadi motiváciu a odmenu
• glutamátový systém, ktorý je nevyhnutný pre učenie a pamäť

Estradiol môže meniť tvorbu neurotransmiterov, ich uvoľnenie, spätné vychytávanie, počet receptorov aj citlivosť neurónov. Jeho účinok však nie je vždy rovnaký. Závisí od typu receptora, oblasti mozgu, veku, pohlavia, dávky a času pôsobenia.